– Aux yeux du monde, l’ARN messager (ARNm) reste intimement lié au Covid-19. Et pour cause : pour sa première utilisation clinique, cette technologie a remporté de manière éclatante la course au vaccin et sauvé des millions de vies. Cette première victoire pourrait en annoncer d’autres. Au point que beaucoup proclament déjà une révolution médicale. Président de BioNTech, l’entreprise allemande qui a conçu le vaccin commercialisé par Pfizer, Ugur Sahin en décrit les possibles déclinaisons. Au menu : maladies infectieuses, cancers, pathologies chroniques, médecine régénérative.
La technologie de l’ARN messager est apparue sur la place publique avec le vaccin contre le Covid-19. D’autres maladies sont aujourd’hui dans le viseur des laboratoires. Lesquelles ?
Nous travaillons sur des vaccins contre plusieurs maladies infectieuses aux besoins médicaux élevés comme le sida, causé par le VIH, la tuberculose et le paludisme. Les deux premiers sont soutenus par la Fondation Bill & Melinda Gates. Tous ces projets sont actuellement au stade préclinique. Nous poursuivons également, en collaboration avec notre partenaire Pfizer, un programme de vaccin contre la grippe qui est, à présent, en développement clinique. Notre objectif est de commencer les essais cliniques contre le paludisme et la tuberculose fin 2022. Enfin, dix pathologies supplémentaires font actuellement l’objet de tests précliniques.
Prenons deux enjeux majeurs de santé publique, la grippe et le VIH. Les vaccins contre la première sont relativement médiocres, il n’en existe pas contre le second. En quoi l’ARN messager offre-t-il des atouts particuliers ?
L’ARN messager peut changer la donne parce qu’il est l’outil parfaitement adapté pour déclencher des réponses immunitaires. Pour la grippe, nous pensons qu’il permettra de développer l’immunité cellulaire, cette deuxième ligne de défense contre les infections virales, qui vient s’ajouter à la première, les anticorps. Les vaccins saisonniers actuels produisent des anticorps mais peu de cellules CD4 et encore moins de cellules tueuses T CD8. Or les études ont montré que les cellules CD8 jouent un rôle essentiel dans la prévention des formes graves de grippe. D’un point de vue scientifique, je suis particulièrement intéressé par la réponse des cellules T.
De plus, le rythme de production de l’ARN messager est plus court et nous permettrait de développer un vaccin contre une souche mieux ciblée. Compte tenu de la rapidité d’évolution de ce virus, c’est essentiel. Les vaccins habituels sont développés en fonction de souches sélectionnées six mois avant que la grippe ne se déclare. Avec l’ARN messager, nous pouvons réduire ce délai à trois mois, ce qui nous permettrait de prendre une décision en fonction des données les plus récentes, donc les plus pertinentes. Tout cela doit encore être validé dans le cadre d’un essai de phase 3. Cela imposera aussi une adaptation du processus de sélection des souches par l’Organisation mondiale de la santé (OMS), pour suivre ce nouveau rythme.
Le VIH présente un autre défi, dû à l’hétérogénéité des séquences du virus. Elles diffèrent beaucoup d’un individu à l’autre, et même au sein de chaque individu, on trouve des virus génétiquement différents. L’enjeu est donc de produire des anticorps neutralisants à large spectre, capables de s’attaquer à plusieurs souches simultanément. Nos recherches sur l’ARN messager ont fait des progrès importants en cinq ans.
Nous pensons désormais qu’il peut produire des immunogènes capables d’induire de tels anticorps. L’autre atout, ce sont encore les cellules T CD8. Nous savons que certains patients ont des cellules CD8 particulières, qui leur permettent d’être ce qu’on appelle des « contrôleurs d’élite » : bien qu’infectés, ils parviennent sans traitement à conserver une charge virale très faible. Nos études portent sur la possibilité d’élaborer des vaccins à ARN messager qui produisent des cellules similaires à celles que nous observons chez ces « contrôleurs d’élite ».
L’ARN messager va t-il remplacer toutes les autres technologies ou leur laissera-t-il une place ?
Je ne vois pas pourquoi l’ARN messager devrait remplacer les vaccins contre les maladies infectieuses infantiles. Ils fonctionnent bien, ils offrent un immense recul en termes de sécurité et l’on dispose avec eux d’une formidable combinaison active contre six à huit pathogènes, fruit de décennies de travail.
« L’ARN messager peut offrir une réponse à certaines maladies mais ça ne se fera pas d’un coup de baguette magique »
Ce qui m’intéresse et ce sur quoi BioNTech se concentre, c’est de savoir quels sont les besoins médicaux non satisfaits. Notre société et nos scientifiques ne travailleront pas sur des vaccins s’il existe déjà une bonne solution. En outre, il y a certains pathogènes qui ne peuvent pas être combattus par les vaccins à ARN messager, comme le pneumocoque, dont le vaccin cible les polysaccharides bactériens. L’ARN messager ne peut cibler que des protéines.
Mais l’hépatite C, la maladie d’Epstein-Barr, le cytomégalovirus, plusieurs maladies gastriques ne disposent d’aucun vaccin ou de vaccins très peu efficaces, et l’ARN messager peut offrir une réponse. Nous avons l’intention de nous y attaquer. En restant toutefois modestes : ça ne se fera pas d’un coup de baguette magique. Cela va nécessiter un important travail en amont de compréhension de la maladie, d’analyse des cibles et de fabrication du vaccin.
Produire des vaccins contre des maladies infectieuses n’était pas le premier objectif des promoteurs de l’ARN messager, dont BioNTech. Vous visiez d’abord le cancer. Quelles solutions l’ARN messager peut-il apporter dans la lutte contre ce fléau ?
L’une des principales difficultés est que chaque cancer est différent. La technologie ARN messager nous permet d’individualiser le traitement du patient, et c’est essentiel. Si vous comparez deux cancers du poumon, la séquence identique représente moins de 5 %. Nous avons réalisé beaucoup de recherche fondamentale sur les immunothérapies individualisées à base d’ARN messager.
Au-delà de cette fabrication « sur mesure », l’autre atout essentiel est la flexibilité. Nous pouvons adapter l’ARN messager aux différents patients qui souffrent du même cancer ou aux différentes maladies, et le produire tout en le testant simultanément. Les thérapies fondées sur l’ARN messager peuvent être utilisées pour produire des vaccins, des anticorps, des cytokines, différentes armes pour combattre le cancer.
Nos scientifiques travaillent particulièrement sur des vaccins anti-cancer qui induisent des cellules T, toujours elles. On les appelle des « vaccins » car ils activent le système immunitaire en lui présentant un antigène afin qu’il lutte lui-même contre la maladie. Mais là où les vaccins contre les maladies infectieuses agissent de façon prophylactique, en amont, ceux-là sont thérapeutiques. Le patient a déjà une tumeur, mais le système immunitaire ne parvient pas à identifier les cellules cancéreuses qu’il doit cibler. C’est ce que va faire le vaccin : ordonner au système immunitaire de s’activer et lancer les cellules T contre le cancer.
Cela peut-il jouer sur le prix de ces thérapies individualisées, jusqu’ici inabordables ?
Cette technologie a toutes les caractéristiques nous permettant de développer des traitements individualisés de manière peu coûteuse. Quand nous développons un anticorps, nous dépensons de 30 à 40 millions de dollars [de 26,5 à 35,3 millions d’euros] avant que le tout premier patient soit traité dans le cadre d’un essai clinique. Avec l’ARN messager, nous pensons pouvoir ramener ce coût à 3 à 5 millions. Donc nous pourrons tester beaucoup plus de thérapies, et de manière beaucoup plus rapide, et les combiner en fonction de chaque patient.
« La grande chance qu’offre l’ARN messager, c’est une médecine personnalisée abordable »
Le traitement personnalisé sera possible au prix actuel des traitements non personnalisés. Quand nous avons commencé notre projet, il y a trente ans, je me souviens qu’un grand patron d’une entreprise pharmaceutique m’avait dit, en souriant : « C’est bien mais ça ne marchera jamais, c’est beaucoup trop cher. » La grande chance qu’offre l’ARN messager, c’est une médecine personnalisée abordable.
Où en est le développement ?
Nos premiers essais cliniques ont commencé en 2013 et plusieurs d’entre eux sont désormais en phase 2. Nous attendons les résultats de la phase 2 sur le mélanome cette année.
Outre les cancers et les vaccins, quelle est l’étendue des cibles ? L’ARN messager peut-il tout guérir ou prévenir ?
Avant tout, nous devons poursuivre notre recherche fondamentale pour comprendre les pathologies que nous voulons traiter ou prévenir. Mais l’ARN messager offre un potentiel énorme pour un grand nombre de maladies. Nous pensons qu’il est particulièrement adapté contre les maladies inflammatoires, les maladies auto-immunes et pour la médecine régénérative. Dans la première catégorie, je place les maladies inflammatoires de l’intestin comme les rectocolites ou la maladie de Crohn, ou encore la sclérose en plaques.
Nous avons des données précliniques encourageantes, qui montrent comment la sclérose en plaques peut être traitée avec l’ARNm. Même chose avec l’infarctus du myocarde, où 10 % des dégâts sont dus à l’infarctus et 90 % à la réaction immunitaire. La plupart de nos projets se concentrent sur la question de savoir comment nous pouvons utiliser l’ARN messager pour apprendre à notre système immunitaire à se contrôler pour éviter d’endommager les tissus.
En ce qui concerne la médecine régénérative, le défi est d’utiliser l’ARN messager pour donner à nos cellules une nouvelle jeunesse : transformer les vieilles cellules, qui ne sont plus capables de se diviser, en cellules jeunes, prêtes à régénérer les tissus. Nous avons rendu nos recherches publiques : nous pouvons prendre des cellules sanguines ou des fibroblastes et les reprogrammer pour les transformer en cellules souches. Sans modifier génétiquement les cellules, nous leur apportons de l’ARN messager et nous les ramenons à leur stade d’origine de cellules souches.
Vous pouvez ensuite utiliser ces cellules pour régénérer n’importe quelle sorte de tissu. Cela s’appuie sur un des aspects cruciaux de nos cellules : elles changent d’état si le profil de leur ARN messager change. On peut donc agir sur le destin des cellules. Pour moi, cette médecine régénérative est particulièrement excitante et prometteuse. Mais c’est une perspective plus lointaine. Cela prendra probablement une décennie voire plus.
Peut-on envisager une application aux pathologies neurodégénératives comme Alzheimer ou Parkinson ?
En principe, oui, parce qu’elles pourraient être traitées avec des anticorps encodés avec l’ARNm. Mais cela pose un autre défi : l’acheminement. Le cerveau est une boîte étanche. Pour le moment, nous ne savons pas acheminer vers le cerveau de l’ARN messager, ou quoi que ce soit d’autre susceptible de combattre la maladie, d’ailleurs. De nombreux groupes travaillent sur le sujet, nous notamment, pour tenter de dépasser cette difficulté.
Ce que vous décrivez ressemble bien à une révolution médicale. A quel autre moment de l’histoire de la médecine la compareriez-vous ?
A ce qu’on a appelé la « médecine recombinante », qui a décollé il y a quarante ans. Pour la première fois, on a recombiné l’ADN pour fabriquer de l’insuline. Puis, plus tard, des anticorps.
Dix ans plus tard, la thérapie génique a été vue comme une autre révolution. On en attend toujours les premiers fruits. Ne craignez-vous pas qu’aujourd’hui encore la mariée soit trop belle ?
La thérapie génique a été à la mode, puis abandonnée pendant vingt-cinq ans et elle revient en grâce. Les thérapies à cellules CAR-T sont des thérapies géniques et BioNTech fait également des recherches sur le sujet. Toutefois, il y a une différence fondamentale entre l’ARN messager et la thérapie génique traditionnelle : l’ARN messager permet de résoudre des problèmes en apportant des solutions transitoires et des instructions, là où la thérapie génique ne peut résoudre que des anomalies permanentes, comme l’hémophilie. Les thérapies géniques peuvent corriger un gène défectueux. Mais 95 % des maladies ne sont pas génétiques. Donc ne nous trompons pas de révolution : la bonne comparaison, ce sont les protéines recombinantes.
Pour vous, le futur de l’ARN messager réside-t-il plutôt dans le vaccin contre le Covid-19, ou davantage dans du sur-mesure, comme vous en rêvez pour le cancer ?
J’ai envie de vous dire les deux. La vision de BioNTech est de démocratiser l’accès à l’innovation et aux soins médicaux. Nous voulons fournir un accès global aux dernières technologies en nous concentrant sur les maladies qui représentent une menace pour tant de gens. Pour la recherche vaccinale, nous avons donné la priorité au paludisme, à la tuberculose et au VIH car ce sont des fléaux mondiaux, qui frappent particulièrement des régions comme l’Afrique ou l’Inde, souvent privées d’accès aux dernières thérapies. Les vaccins à ARN messager peuvent devenir très vite abordables, surtout s’ils sont produits sur place.
C’est la raison pour laquelle nous avons passé un accord avec le Sénégal et le Rwanda, pour y implanter des centres de production et rendre ces régions du monde plus indépendantes en matière d’offre par rapport aux autres continents.
« Les maladies ne doivent plus être vues comme des boîtes mais comme des entités à forte composante individuelle »
L’autre aspect, vous l’avez compris, c’est la personnalisation. Pour un grand nombre de maladies, nous disposons des traitements pour 40 % ou 60 %, ou même 80 % des patients, avec des médicaments qui marchent parfaitement. C’est le cas du cancer colorectal : après chirurgie, 60 % des patients sont guéris. Mais 40 % rechutent, avec des métastases et finissent par en mourir. Il existe de nouveaux tests qui peuvent identifier les patients qui ont un risque élevé de rechute au cours des deux années qui suivent. L’ARN messager nous permet d’appréhender la complexité de la maladie et d’adapter notre traitement aux différents types de tumeur.
Même chose avec la sclérose en plaques : 30 % à 40 % des patients sont bien soignés. Mais la majorité continue de souffrir de rechute et de poussées chroniques. Pour ces patients, il faut comprendre la biologie de leur maladie et dessiner un traitement sur mesure. Les maladies ne doivent plus être vues comme des boîtes mais comme des entités à forte composante individuelle. En tant que scientifique, je suis persuadé que l’ARNm est parfait pour fournir des solutions aux patients lorsqu’il n’y a plus d’autres options.
Peut-on de nouveau rêver à la fin des maladies infectieuses, comme c’était le cas avant l’apparition du sida ?
Il faut apprendre de l’histoire. Elle nous enseigne qu’il faut éviter l’hubris : les pathogènes des maladies infectieuses ont leurs propres mécanismes d’évasion. D’un autre côté, l’histoire nous montre que les vaccins sont peut-être la plus importante invention médicale jamais réalisée par l’humanité. La tuberculose et le paludisme peuvent être traités ou même éradiqués, du moins de certaines régions, si les vaccins sont largement disponibles. Sans jamais oublier la complexité des pathogènes, comme le montre le variant Omicron, capable de contourner l’immunité. Ce qui veut dire que les pathogènes de maladie infectieuse pourraient frapper de nouveau et que nous pourrions nous retrouver dans une situation où une grande majorité des gens sont protégés tandis que le virus évolue au sein de ceux qui ne sont pas protégés.
Nous devons être capables d’adapter le vaccin comme nous le faisons avec celui de la grippe. Nous allons avoir les outils pour rendre les maladies moins terrifiantes et avons le devoir d’œuvrer à guérir ou prévenir les maladies. Si vous n’y croyez pas, vous n’y parviendrez pas.
La crise du Covid-19 a mis les géants de la pharmacie hors jeu, à l’exception de Pfizer, qui s’est allié avec vous. Avec l’ARN messager, le paysage va-t-il changer ou les Big Pharma peuvent-ils retrouver une place ?
Si l’on regarde le précédent des protéines recombinantes, la révolution a accouché de nouveaux acteurs, comme Genentech et Amgen, par exemple, et n’a pas éliminé les grands de l’industrie pharmaceutique. Celle-ci va continuer à codévelopper et produire sous licence. Par exemple, l’insuline a été produite sous licence par Eli Lilly pour le nouveau venu Genentech. C’est aussi ce qui vient de se passer avec la révolution de l’ARN messager : nous avons des nouveaux acteurs tels que Moderna et BioNTech.
L’avenir des produits en développement est souvent sombre. Quatre-vingt-dix pour cent ne voient pas le jour. L’ARN messager peut-il changer cela ?
Je crois que la perspective de réussite est meilleure. Pour le projet de développement de notre vaccin contre le Covid-19, « Project Lightspeed », nous avions démarré avec vingt candidats pour ne garder que le meilleur. L’ARN messager nous donne l’opportunité de tester beaucoup plus de composés en parallèle dans les premières phases cliniques, pour que le meilleur puisse poursuivre le développement. Et ainsi améliorer nos chances de succès. Tout simplement parce qu’avec l’ARN messager, le coût de ces premières phases est réduit.
Source : (Le 03 janvier 2022)
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